Kako se razvije dijabetes kod čovjeka?
Metabolički sindrom predstavlja oboljenje metaboličkog sistema čovjekovog organizma, koji mora sadržavati sljedeća obilježja:
- Definicija po WHO (1999.): glavni kriterijum - inzulinska rezistencija ili DM/IGT/IFG; ostale komponente (2 ili više) – krvni pritisak > 140/90, dislipidemija, centralna gojaznost, mikroalbuminurija;
- Definicija po EGIR (1999.): glavni kriterijum – inzulinska rezistencija; ostale komponente (2 ili više) hiperglikemija, krvni pritisak >140/90, dislipidemija, centralna gojaznost;
- Definicija po ATP III (2001.): tri ili više - abdominalna gojaznost, visoki trigliceridi, nizak HDL holesterol, krvni pritisak >130/85, visoka glukoza na tašte/DM;
Inzulinska rezistencija je stanje u kojem normalna količina inzulina proizvodi oslabljen biološki odgovor na ciljnim stanicama, što ima za posljedicu kompenzatornu hiperinzulinemiju. Radi se o nemogućnosti inzulina da ostvari biološki učinak, a odražava se na metabolizam glukoze i lipida, funkciju krvnih žila, trombocita, homeostaze krvi i simpatički nervni sistem.
Najčešća je metabolička inzulinska rezistencija koja se javlja u gojaznih osoba i bolesnika sa tip 2 šećerne bolesti. Osim njih postoje rjeđi ali teži oblici inzulinske rezistencije, koji uključuje antitijela na inzulinski receptor, oštećenje inzulinskog receptora ili inzulinskog djelovanja. Inzulinska rezistencija se zapaža u 25 % zdravih osoba, što ukazuje na važnost naslijeđa.
Studije su pokazale da stupanj inzulinske rezistencije raste sa debljinom, a smanjuje se sa gubitkom tejelesne mase. Quebečka kardiovaskularna prospektivna studija pratila je 2103. srednjovječna muškarca tokom razdoblja od 5 godina, ispitivala je rizik od koronarne bolesti kod osoba sa visceralnom gojaznošću.
Rezultati studije su pokazali da je u osoba bez šećerne bolesti, hiperinzulinemija natašte bila neovisan pokazatelj povećanog rizika za koronarnu bolest. Hiperinzulinemija natašte uz povišene razine apoB uz prisutnost small, dense LDL čestica, povezana je sa dvadeset puta većim rizikom za nastanak koronarne bolesti, što ukazuje na aterogenu prirodu ove skupine poremećaja.
Nedavna opažanja u laboratorijama Quebec Hert Institute ukazuju na to da je u srednjovječnih muškaraca prisutnost “hipertrigliceridemičnog struka “ (novi klinički fenotip) opsegom struka veći od 90 cm uz razinu triglicerida iznad 2.0 mmol/L povezan sa visokim vrijednostima inzulinske rezistencije koja nastaje iz abdominalne gojaznosti. Inzulin natašte je proporcionalan stupnju tjelesne mase i klinički je pokazatelj inzulinske rezistencije.
Klinički znaci za inzulinsku rezistenciju su:
- povišen inzulin natašte iznad 12 μU/mL ,
- snižen SHBG,
- prisutna inzulinska rezistencija (HOMA – IR) >2.16,
- smanjena funkcionalna inzulinska osjetljivost (HOMA-B%),
- povišen apoB.
Metoda za praćenje, prisutnost i stepen insulinske rezistencije može se izraziti pomoću HOMA (homeostasis model assessment) putem matematičkih formula.
HOMA-IR = Inzulin na tašte (mIU/ml) x glukoza (mmol/l) / 22,5 (ref. vrijednost < 2.16)
HOMA-B% = (HOMA-IR) – (20 x fasting plazma inzulin) / fasting plazma glukoza -3.5)
Inzulinska rezistencija u mišićima posledica je postreceptorskog defekta: smanjena je aktivacija inzulinskog receptorskog supstrata -1 (IRS-1), fosfatidil inozitol 3-kinaze (PI3-kinaze) i neodgovarajuća translokacija glukoznog transpotera GLUT-4
Vezivanjem inzulina na na alfa –podjedinicu inzulinskog rerceptora aktivira se autofosforilizacija beta- podjedinice inzulinskog receptora, a to je enzim tirozin-kinaza, koja aktivira sam receptor. Aktivirani receptor, aktivira postreceptorske intrastanične proteine, kao što je inzulinski receptorski supstrat (IRS) koji nosi poruke inzulina u pojedina tkiva.
IRS aktivira dva glavna postreceptorska signalna puta koji nose metaboličke i mitogene učinke inzulina. Signalni put PI3-kinaza regulira glukozne transportne proteine (GLUT) za ulazak glukoze u inzulin osjetljive stanice. Transporteri su strukturno slični, ali njihovu ekspresiju reguliraju razliciti geni. GLUT 2 posreduje unos glukoze u jetru i beta-stanice glukoze, dok GLUT 4 je glavni transporter za mišićno i masno tkivo.
Produkti masne stanice (TNF-alfa i i slobodne masne kiseline (FFA) mogu oštetiti aktivnosti PPAR-gama. Signalni put MAP-kinaza ima mitogeni i prokoagulatorni učinak inzulina. U 50% žena sa PCOS inzulinska rezistencija je posledica pojačane fosforilizacije serina, uz inhibiranu fosforilizaciju tirozina, posljedičnu inhibiciju inzulinskog receptorskog supstrata i signalnih pueva. S obzirom da fosforilizacija serina regulira glavne enzime biosinteze androgena moguće je da isti defekti dovode do hiperinzulinemije i hiperandrogenemije.
Aterogena dislipidemija
Inzulinska rezistencija uzrokuje i poremećaj metabolizma masti. U stanju inzulinske rezistencije i hiperinzulinemije pojačanom lipolizom u cirkulaciju se oslobđaju se slobodne masne kiseline (SMK), koje stimuliraju nastanak i sekreciju triglicerida i lipoproteina vrlo male gustoće VLDL.
Aterogena dislipidemija prisutana je u pacijenata sa metaboličkim sindromom, tip 2 šećerne bolesti i u koronarnoj bolesti. Aterogenu dislipidemiju čine povišeni nivoi triglicerida u plazmi, povišeni lipoproteini bogati trigliceridima (VLDL, IDL i small, dense LDL-holesterol), nizak HDL- holesterol, normalan ili blago povišen LDL-holesterol uz povišen hiperapoB, smanjen apoA-1 i normalan ukupni holesterol.
{getCard} $type={post} $title={Možda Vas zanima i ovo!}Karakteristike aterogenog lipoproteinskog fenotipa:
1. Inzulinska rezistencija i kompenzatorna hiperinzulinemija dovode do povećane produkcije VLDL i triglicerida bogatih lipoproteinima u jetri.
2. SMK na razini tkiva djeluju suprotno inzulinu, inhibirajući unos glukoze u mišiće i stimulirajući glukoneogenezu u jetri, a krajnji učinak je povišen nivo glukoze u krvi.
3. Hepatička sekrecija normalnim metaboličkim putem iz realativno niskih triglicerida i malenih VLDL čestica uz prisustvo LP sintetizira velike LDL partikule koje se vežu za LDL-receptor (LDL tip A).
4. Alternativnim putem iz triglicerida i velikih VLDL čestica jetra sintetizira small, dense LDL (LDL tip B) koje se ne vežu za LDL-receptor
5. U MetS - u zastupljenost LDL-a tip B je 75%.
6. Omjer trigliceridi/ HDL-holesterol je veliki indeks u procjeni CHD rizika.
7. Redukcija rizika CHD je posljedica sniženja small, dense LDL.
8. Apolipoprotein C-III marker povišenih triglicerida bogatih lipoproteinima koji zajedno čine neovisan riziko faktor za MetS i CHD.
9. Povišeni nivo triglicerida bogatih lipoproteinima (VLDL i small, dense LDL) udruženi su sa visokim rizikom za CHD.
Intolerancije glukoze
Nekoliko tkiva, uključujući skeletne mišiće, adipozno tkivo, jetru i endotel su inzulin rezistentna. Tako je visceralno masno tkivo podložnije djelovanju kateholamina i inzulina, nego potkožno periferno masno tkivo. Pod utjecajem stresa dolazi do povećane lipolize visceralne masti i povećanog stvaranja slobodnih masnih kiselina (SMK).
U mišićima je, kao rezultat povećane utilizacije SMK, oštećen metabolizam glukoze. U jetru zbog lipolize masti pristiže veća količina SMK, što rezultira povećanom sintezom triglicerida i triglicerida bogatih lipoproteinima kao što su VLDL, IDL i small, dense LDL.
S druge strane, masno tkivo luči TNF-alfa i leptin, koji zajedno sa SMK dovode do smanjene aktivnosti GLUT-4 transportera glukoze u tkivima i glukokinaze u jetri, a oni zajedno dovode do inzulinske rezistencije. Zbog nastale inzulinske rezistencije, beta–stanice gušterače luče previše inzulina da bi kompenzirale inzulinsku rezistenciju.
Nastala kompenzatorna hiperinzulinemija koja uz normalnu glukozu natašte i postprandijalnu glukozu čini normalnu glukoznu toleranciju (NGT). Hiperinzulinemija uz povišenu glukozu natašte, uz normalnu ili povišenu postprandijalnu glukozu, čine predijabetes. Tip 2 dijabetes će nastati kada hiperinzulinemija nije u stanju da kompenzira inzulinsku rezistenciju. Kao posljedica tog poremećaja nastaje dekompenzacija beta-stanica i nastaje hipoinzulinemija, a samim tim i šećerna bolest tip 2
